表观遗传机制包括许多修饰，它们在不改变DNA序列的情况下影响基因表达。组蛋白是几种后转录修饰（PTM）的靶点，包括甲基化、乙酰化和磷酸化，这些修饰可以改变染色质结构和可及性，在表观遗传调控和细胞存活中发挥关键作用。组蛋白的PTM已与多种疾病相关，包括癌症、代谢综合征和神经系统疾病。甲基化在细胞分化、稳态和疾病中起着重要作用，主要发生在精氨酸/赖氨酸残基上，由多种共享相同结构域的酶介导。迄今已经鉴定了超过20种人类组蛋白N-甲基化赖氨酸残基去甲基化酶（KDMs）。其中许多在癌症以及神经系统和免疫系统疾病中表现出异常的表达模式。与赖氨酸甲基转移酶一样，越来越多的证据表明KDMs参与疾病的起始和进展，因此成为新的极具潜力的治疗靶点。

库设计： 使用Schrödinger软件建立了一个基于已知X射线数据的虚拟筛选工作流程，该数据与一种pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one衍生物的复合物有关。结合的配体从KDM4A晶体结构中提取。从Life Chemicals的HTS化合物库中预先筛选出具有内部MedChem过滤器（包括PAINS和毒性团过滤器以及五项规则限制）的化合物，然后在活性位点进行对接（图1）。对接过程涉及约束两个关键特征，即配体与金属（Zn2+）的配位和配体的疏水基团位于Ty177和Phe185的侧链之间。